健常者間の乳頭周囲血管密度の比較

May 20, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9258 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

この研究の目的は、正常眼圧緑内障 (NTG) 患者と、同様の程度の構造的および視野損傷を持つ原発性開放隅角緑内障 (POAG) 患者との間の網膜微小血管障害の違いを特定することでした。 緑内障の疑いのある参加者（GS）、NTG、POAG、および正常な対照の参加者が連続して登録されました。 乳頭周囲血管密度 (VD) と灌流密度 (PD) をグループ間で比較しました。 線形回帰分析を実行して、VD、PD、および視野パラメーター間の関係を特定しました。 全領域の VD は、対照、GS、NTG、および POAG グループでそれぞれ 18.3 ± 0.7、17.3 ± 1.7、16.5 ± 1.7、および 15.8 ± 2.3 mm-1 でした (P < 0.001)。 外側領域と内側領域の VD、およびすべての領域の PD もグループ間で有意に異なりました (すべて P < 0.001)。 NTG グループでは、全領域、外側領域、および内側領域の VD は、平均偏差 (MD)、パターン標準偏差 (PSD)、および視野指数 (VFI) を含むすべての視野パラメーターと有意に関連していました。 POAG グループでは、全領域および内部領域の VD は PSD および VFI と有意に関連していましたが、MD とは関連していませんでした。 結論として、両グループの網膜神経線維層の菲薄化と視野損傷の程度は同程度で、POAG グループは NTG グループよりも乳頭周囲の VD と PD が低いことがわかりました。 VD および PD は視野喪失と有意に関連していました。

緑内障は、網膜神経節細胞の変性による進行性の視神経障害を特徴とする不可逆的な視力喪失の主な原因であり、推定7,000万人以上が罹患している1。 緑内障の視神経損傷は、高い眼内圧 (IOP) によって引き起こされる機械的損傷だけでは説明できません2。 以前の研究では、緑内障の進行は、高い眼圧と正常な眼圧の両方を持つ患者の血管機能不全に起因する視神経低灌流に関連している可能性があると報告されています3、4、5。 Harris et al.4 は、眼の血流の減少が視神経乳頭の形態計測的変化、視覚機能の喪失、緑内障疾患の進行の加速と関連していると報告しました。 Tobe et al.5 はまた、網膜血流の減少 (共焦点走査レーザー ドップラーを使用して明らかに) が構造的緑内障の進行と関連していることを発見しました。 したがって、緑内障患者の網膜微小血管系とその循環の変化を研究することが不可欠です。

光干渉断層撮影血管造影 (OCTA) では、複数の網膜層の微細な微小血管系の視覚化が可能であり、多くの OCTA 研究で緑内障患者における網膜微小血管系の障害が報告されています。 Houら6は、OCTAに基づく表層黄斑血管密度(VD)が、原発開放隅角緑内障(POAG)の眼では健康な眼よりも有意に低いことを報告した。 Scripsema et al.7 は、正常眼圧緑内障 (NTG) 患者の OCTA で測定した環状灌流毛細血管密度が正常対照のそれよりも有意に低いことを発見しました。 NTG と POAG の両方で微小血管障害は明らかですが、2 つの病気の病理学的メカニズムが異なる可能性があるため、程度が異なる場合があります。 いくつかの研究で、NTG と POAG による両目の網膜微小血管系の障害が報告されています。 しかし、微小血管の病態を詳細に比較した研究は不足しています。

ここでは、NTG患者とPOAG患者の間の網膜微小血管障害の違いを調査しました。 われわれは、同様の程度の構造的および視覚機能損傷を有するNTGおよびPOAG、ならびに正常対照および緑内障疑い者（GS）の眼の乳頭周囲VDおよび灌流密度（PD）を比較した。

この前向き横断研究はヘルシンキ宣言の原則に従い、韓国大田市の建陽大学医学部の治験審査委員会/倫理委員会によって承認されました。 建陽大学病院の緑内障クリニックを訪れた患者は、2021年4月から2022年5月まで登録および検査された。すべての患者からインフォームドコンセントが得られた。

すべての被験者は詳細な病歴聴取と、最高矯正視力（BCVA）およびIOP（ゴールドマン圧平眼圧計による）の測定、隅角鏡検査、球面相当値、眼軸長、ハンフリー視野（HVF）の測定を含む完全な眼科検査を受けた。 ）、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（SD-OCT）、および OCTA。 GS、NTG、POAG の患者、および正常な対照患者 (いずれも 18 歳以上) が連続して募集されました。 すべての緑内障の診断は、視神経の拡張立体視検査での神経縁欠損の証拠、標準的な自動視野検査で明らかな緑内障性視野欠損の証拠に基づいて、緑内障の専門家（SYJ および KSP）によって確認されました（P < 0.05 の 3 点以上のクラスター）。 P < 0.01 の 1 点以上を含む少なくとも 1 つの半視野におけるパターン偏差マップ、P < 0.05 のパターン標準偏差、または少なくとも 2 回の検査で確認された正常範囲外の緑内障半視野検査結果）、および/または、SD-OCT の乳頭周囲評価で明らかな乳頭周囲網膜神経線維層 (pRNFL) の損失。 信頼性の高い視野検査（固視損失 ≤ 20%、偽陽性 ≤ 15%、偽陰性 ≤ 15%、その他の質の悪い証拠がなく、緑内障以外の要因によって引き起こされる異常な結果がない）のみが含まれていました。 POAG 患者の対象基準は、治療前の IOP 上昇 (> 21 mmHg) および圧痕隅角鏡検査での開角の病歴でした。 NTG 患者も同様に、開角を示すこと、ただし治療前の IOPs が 21 mmHg 以下であることが求められました。 GS は、緑内障を疑う視​​神経乳頭変化があるか、再現性のある緑内障性視野変化のない IOP > 21 mmHg を有するものとして定義されました 8。 疑わしい視神経乳頭は、視神経乳頭立体写真で観察可能な陥凹、神経網膜縁の薄化またはノッチング、または緑内障を示唆する局所的またはびまん性のRNFL欠損を伴う視神経乳頭として定義されました9、10。 除外基準は、網膜または脈絡膜疾患の病歴、続発性緑内障、眼外傷の病歴、白内障摘出以外の眼内手術の既往、角膜疾患を含む眼疾患、網膜の異常、神経眼科疾患、BCVAであった。 20/40 未満、軸長 ≥ 26.0 mm。 参加者の両目が包含基準を満たしている場合、統計的偏りを避けるために片方の目がランダムに選択されました。

SD-OCT検査は、Cirrus HD-OCT（Carl Zeiss Meditec、ダブリン、カリフォルニア州、米国）を使用して実施されました。 RNFL の厚さは、200 × 200 の視神経乳頭立方体スキャン プロトコルを使用して測定されました。 視神経乳頭はスキャン中に画像の中心に配置され、視神経乳頭とその周囲を含む6×6 mmの領域にわたって200×200ピクセルの解像度のアキシャルスキャンが得られました。 RNFL の厚さは、直径 3.46 mm のスキャン円内の 4 つの四分円 (上、側頭、下、鼻) について計算されました。 信号強度が 7 未満の画像、および明らかな偏心エラーまたはセグメンテーション エラーを示す画像は除外されました。

OCTA は、AngioPlex ソフトウェア (Carl Zeiss Meditec) を実行する Cirrus HD-OCT 6000 デバイスを使用し、840 nm の波長で 68,000 A-scan/s を実行し、SD-OCT と同時に実行されました。 感度と精度は、光学的微細血管造影 (OMAG) アルゴリズムと網膜追跡技術を使用して保証されました。 視神経乳頭上のおよそ 6 × 6 mm の領域を含む 6 × 6 mm パターン モードを使用して、視神経乳頭中心のスキャンを測定しました。 すべてのスキャンは、AngioPlex ソフトウェアの OMAG アルゴリズムによって自動的に生成された正面 OCTA 画像を使用して評価されました。 表層毛細血管叢（内境界膜から内網状層まで続く）の VD（測定領域の単位面積あたりの灌流血管系の全長）および PD（単位面積あたりの灌流血管系の総面積）が自動的に測定されました。 。 ソフトウェアは、糖尿病性網膜症の早期治療研究サブフィールドを使用して VD と PD を定量化しました。 内輪と外輪の両方の表層毛細血管叢および全領域における乳頭周囲の VD と PD を評価しました (図 1)。 固視喪失、セグメンテーションエラー、モーションアーティファクト、または信号強度が 9 未満を示す画像は除外されました。

視神経乳頭を中心とした光干渉断層撮影血管造影画像 (6 × 6 mm)。 糖尿病性網膜症の早期治療研究グリッドを重ねた表層毛細血管叢の正面画像。 赤いボックスは、内側、外側、および全領域の血管密度と灌流密度の自動測定を示します。

ベースライン人口統計と OCT および OCTA 測定値は、一元配置分散分析とそれに続く事後ボンフェローニ検定を使用して比較されました。 χ2 検定を使用してカテゴリデータを比較しました。 NTG グループと POAG グループの年齢、性別、BCVA、眼軸長を調整した後、線形回帰分析を実行し、OCTA と視野パラメーターの関係を定義しました。 すべての統計分析は、SPSS ソフトウェア (バージョン 22.0、IBM Corp.、米国ニューヨーク州アーモンク) を使用して実行されました。

合計273の目が研究に含まれました。 コントロールグループでは88人、GSグループでは50人、NTGグループでは73人、POAGグループでは62人でした。 年齢、性別、等価球面長、および眼軸長は、グループ間で有意な差はありませんでした（表 1）。 BCVA は - 0.02 ± 0.05、0.06 ± 0.09、0.06 ± 0.15、および 0.07 ± 0.13 (P < 0.001) (事後: コントロール < GS/NTG/POAG)、IOP は 14.9 ± 2.6、15.0 ± 2.8 でした。 4 つのグループでそれぞれ、12.4 ± 3.0、および 14.6 ± 3.3 mmHg (P < 0.001) (事後: NTG < コントロール/GS/POAG)。 視野パラメータに関しては、平均平均偏差（MD）は - 1.74 ± 2.49、- 6.75 ± 7.80、および - 7.70 ± 7.93 dB であり、MD 中央値は - 1.17（四分位範囲 [IQR]、- 2.50 ～ - GS、NTG、POAG グループではそれぞれ 0.22)、− 4.33 (IQR、− 10.38 ～ − 1.65)、および − 6.13 dB (IQR、− 13.17 ～ − 1.81) でした (P = 0.005)。 事後分析では、NTG グループの MD は POAG グループの MD と有意な差はありませんでした (GS vs. NTG、P = 0.016; GS vs. POAG、P = 0.004; NTG vs. POAG、P = 0.737)。 。 パターン標準偏差 (PSD) と視野指数 (VFI) の結果は同様でした (PSD: GS vs. NTG、P < 0.001; GS vs. POAG、P < 0.001; NTG vs. POAG、P = 0.527) (VFI: GS 対 NTG、P = 0.006、GS 対 POAG、P = 0.003、NTG 対 POAG、P = 0.946)。 すべての緑内障患者は、血圧を下げる点滴を使用していました。 平均薬剤数は、NTG 群と POAG 群でそれぞれ 2.1 ± 0.1 と 2.7 ± 1.5 でした (P = 0.002)。

平均 RNFL 厚さは、対照、GS、NTG、および POAG グループでそれぞれ 96.6 ± 8.9、95.0 ± 11.8、77.3 ± 11.1、および 76.3 ± 15.9 μm でした (P < 0.001) (表 2)。 事後分析では、コントロールおよび GS グループの RNFL は、NTG および POAG グループの RNFL よりも有意に厚かった。 ただし、対照群と GS 群の間 (P = 0.922)、または NTG 群と POAG 群の間 (P = 0.461) には有意差は認められませんでした。 部門別の RNFL の厚さを比較すると、鼻の pRNFL の厚さを除いて同様の結果が得られました (P = 0.555)。

全領域の VD は、対照、GS、NTG、および POAG グループでそれぞれ 18.3 ± 0.7、17.3 ± 1.7、16.5 ± 1.7、および 15.8 ± 2.3 mm-1 でした（P < 0.001）（表 3）。 事後分析では、GS グループと NTG グループを除いて、2 つのグループ間のすべての比較は有意に異なりました (コントロール vs. GS、P = 0.048; コントロール vs. NTG/POAG、P < 0.001; GS vs. NTG、 P = 0.119; GS 対 POAG、P < 0.001; NTG 対 POAG、P = 0.037) (図 2)。 外側領域と内側領域の VD もグループ間で有意に異なりました (両方とも P < 0.001)。 事後データは領域全体のデータと同様でした（VD 外側: コントロール vs. GS、P = 0.074; コントロール vs. NTG/POAG、P < 0.001; GS vs. NTG、P = 0.539; GS vs. POAG 、P < 0.001; NTG vs. POAG、P = 0.001) (VD 内部: コントロール vs. GS、P = 0.030; コントロール vs. NTG/POAG、P < 0.001; GS vs. NTG、P = 0.010; GS vs. POAG、P = 0.017; NTG 対 POAG、P = 0.999)。 PD の比較でも同様の結果が得られました (表 3)。

各グループの乳頭周囲血管密度と灌流密度の標準偏差を示す棒グラフ。 *統計的に有意な差。

NTG グループでは、全領域、外側領域、内側領域の VD と PD は、MD、PSD、VFI を含むすべての視野パラメーターと有意に関連していました。 ただし、領域全体の PD は PSD と関連していませんでした (P = 0.060) (表 4)。 POAG グループでは、全体および内部領域の VD は PSD および VFI と有意に関連していましたが、MD とは関連していませんでした。 全体および内部領域の PD も VFI との有意な関連を示しました。

血液供給不足の結果として生じる視神経損傷は、POAG よりも NTG とより強く関連していることが知られていますが、血管危険因子と視神経乳頭灌流は、あらゆるタイプの開放隅角緑内障の発症と進行に影響を与える可能性があります 11,12。 対照的に、高 IOP に関連する機械的神経損傷は、NTG よりも POAG でより顕著になります。 したがって、網膜微小血管系の障害により、2 つの状態で異なるパターンまたは特性が生じる可能性があります。 この研究では、同様のレベルの構造的および視覚機能損傷を持つNTG患者とPOAG患者の乳頭周囲VDとPDを比較し、POAG患者はNTG患者よりも乳頭周囲VDとPDが低いことがわかりました。 さらに、VD と PD は両方とも視野喪失と有意に関連していました。

Scripsemaら7は、POAG患者、NTG患者、正常患者における環状灌流毛細管密度はそれぞれ33.40±6.53、37.20±3.51、42.45±1.56％であり、グループ間で有意な差があったと報告した（P<0.01）。 Onishi et al.13 は、健康な眼 (48.10 ± 2.82%) と比較して、POAG (40.06 ± 4.54%) および NTG (42.85 ± 5.16%) の傍中心窩表面 VD が有意に減少していることを発見しました。 我々は、NTG グループと POAG グループの乳頭周囲 VD と PD が GS グループとコントロール グループよりも低いことを示しました。これは以前の研究と一致しています。 Liu ら 14 は、乳頭周囲 VD の変化が、RNFL の厚さと同様の感度で緑内障を検出するための信頼できる診断パラメータとなり得ることを示唆しました。 さらに、乳頭周囲のVDおよびPDは、我々の研究における視野検査パラメータと有意に関連しており、網膜微小血管系の障害が視覚機能の障害を反映していることを示している。 したがって、OCTA を使用した乳頭周囲の VD および PD 測定は、緑内障患者の診断と追跡に役立つ可能性があります。

Yarmohammadi ら 15 は、乳頭周囲 VD の減少が緑内障患者の視野損傷の重症度と有意に関連していることを発見しました。 Shin et al.16 は、全体的および局所的な乳頭周囲 VD が、対応する VF 平均感度と有意に関連していると報告した。 以前の研究と一致して、乳頭周囲のVDおよびPDと視野パラメーターとの間に有意な関連性があることがわかりました。 同時に、R2 が比較的高い NTG グループでは、すべての視野パラメーターが OCTA パラメーターと有意に関連していました。 ただし、PSD と VFI のみが、POAG グループの完全領域と内部領域の VD と PD に関連付けられていました。 同様に、視覚機能と OCTA パラメーターの間の強い相関関係が、POAG グループよりも NTG グループの脈絡毛細管で見つかりました。 Bhallaら17は、絨毛毛細管血流欠損パラメータはNTG患者の視野パラメータと関連しているが、POAG患者では関連していないと報告した。 これらの結果は、血管異常が、POAG よりも NTG の緑内障性視野障害とより直接的に関連していることを示唆しています。

視神経乳頭における血流自動調節障害は、緑内障進行の重要な危険因子であると推測されています18、19、20。 両群が同程度のRNFL菲薄化と視野障害を示した場合、POAG群の乳頭周囲VDとPDはNTG群よりも低いことが判明したが、このような障害は特にNTGと関連していることが知られている21,22。 他の研究でも同様の結果が報告されています7,13。 この結果は、IOP による血流自動調節の低下によって部分的に説明できる可能性があります。 Chen ら 23 は、高眼圧症患者の乳頭周囲 VD が IOP 低下後に増加したと報告しました。 Choi et al.24 は、高 IOP のブタの硝子体手術を受けた眼の視神経乳頭周囲の VD が減少していることを発見しました。 これらの結果は、IOP の増加自体も POAG における血流の自動調節を悪化させる可能性があることを示唆しています。 このような条件下では、高い IOP によって眼灌流圧も低下する可能性があり (これは自動調節機構によって補償されません)、その結果、乳頭周囲の VD および PD が低下します。 これはまた、我々の研究において、POAG被験者の乳頭周囲VDおよびPDと視野パラメータとの間の関係がNTG被験者よりも弱いことを説明する可能性がある。 我々の仮説によれば、IOPの増加がPOAGにおける緑内障損傷の主な原因であり、血流の減少はIOPの増加に対する二次的な現象です。 しかし、NTGでは、血流の自動調節の悪化と、その結果として生じる視神経乳頭の血流の減少が、緑内障損傷においてより直接的な役割を果たしている可能性がある。 ただし、この仮説を確認するにはさらなる研究が必要です。

特に、我々の研究では、全領域と内部領域の乳頭周囲のVDとPDは対照群とGS群の間で大きく異なりましたが、RNFLの厚さは異なりませんでした。 Hou et al.9 は、GS の眼は健康な眼に比べて眼間 VD 非対称性が著しく大きいことを報告しており、このような VD 非対称性の評価が GS のスクリーニングに役立つ可能性があることを示唆しています。 Yarmohammadi ら 25 はまた、視神経乳頭を中心とした 4.5 × 4.5 mm の視野の OCTA 画像において、GS の眼は健康な眼よりも VD が低いことを発見しました。 これらの研究は、重大な網膜微小血管障害がGS被験者でも明らかであることを示しており、これは我々の発見と一致しています。 私たちの研究では、RNFL の厚さの減少がなくても微小血管障害が明らかであることも明らかになりました。 Penteado ら 26 と Shoji ら 27 も同様の結果を発見し、POAG 患者では網膜内部の損傷が検出される前に網膜微小血管系の変化が起こる可能性があることを示しています。 この仮説を確認するには、さらなる縦断的研究が必要です。 したがって、乳頭周囲微小血管系の OCTA 評価は、初期の緑内障性変化はあるものの、明確な視覚機能障害や網膜内部の薄化は認められない目を高感度に評価することになります。

この研究にはいくつかの制限があります。 第一に、乳頭周囲 VD 測定値には大きな網膜血管の測定値が含まれており、ソフトウェアでは微小血管系と網膜血管を区別できませんでした。 第二に、網膜微小血管系に影響を与えた可能性がある血圧や緑内障の点眼薬や全身薬の使用については評価しませんでした。 第三に、GS グループの異質性が結果に影響を与えた可能性があります。 GS グループには高眼圧症の被験者 8 名と、おそらく周囲前緑内障の被験者も含まれており、異なる GS 定義を持つ他の研究とは異なる結論につながる可能性があります。 私たちの研究の強みは、GS、NTG、POAG グループの乳頭周囲 VD を評価し、同様の程度の VF 障害と RNFL 菲薄化を有する NTG 患者と POAG 患者を比較したことです。 そのような報告は稀です。 さらに、正確な分析のために、信号強度が 8 を超える OCTA 画像のみを含めました。

結論として、RNFL の厚さには有意な差はなかったが、GS グループの乳頭周囲 VD および PD は対照グループよりも低いことがわかりました。 微小血管変化の OCTA 評価は、初期の緑内障患者の効果的な評価に役立つ可能性があります。 さらに、POAG の眼は、RNFL の菲薄化と視野障害の程度が同程度であったにもかかわらず、平均して NTG 群よりも乳頭周囲の VD と PD が有意に低かった。 VD および PD は視野喪失と有意に関連していました。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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以下の著者も同様に貢献しました: Min-Woo Lee と Jin-Soo Kim。

韓国大田市建陽大学医科大学眼科

イ・ミヌ、ユ・ファヨン、パク・キソプ、ジン・ソンヨン

Modoo's Eye Clinic, #238, Daedok-daero, Seo-gu, Daejeon, Republic of Korea

チン・ソンヨン

忠南大学校世宗病院眼科, #20 Bodeum 7-ro, Sejong, Republic of Korea

キム・ジンス

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研究の計画と実施 (MWL、JSK); データの収集 (HYY、KSP、SYJ); データの分析と解釈 (MWL、JSK); 記事の執筆 (MWL、JSK); 記事の重要な改訂 (MWL、KSP、JSK)。 記事の最終承認 (MWL、HYY、KSP、SYJ、JSK)。

Min-Woo Lee または Jin-Soo Kim への通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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Lee, MW.、Yu, HY.、Park, KS. 他。 正常眼圧緑内障と、同様の程度の緑内障損傷を有する原発開放隅角緑内障の被験者間の乳頭周囲血管密度の比較。 Sci Rep 13、9258 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-36369-w

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受信日: 2022 年 10 月 17 日

受理日: 2023 年 6 月 2 日

公開日: 2023 年 6 月 7 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36369-w

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